LA città di July è stata distrutta da un uomo, Vash The Stampede. Anche se non ci sono state vittime è stata emessa una taglia di 60.000.000.000$$  sul misterioso pistolero. Molti anni più tardi l'agenzia di assicurazione Bernadelli ha spedito Meryl Stryfe e Milly Thompson alla ricerca di Vash, per assicurarsi che non faccia più alcun danno. Quando lo trovano sono sorprese che questo pistolero, amante della pace e alquanto goffo sia riuscito a sopravvivere a tanti attacchi; presto si rendono conto che Vash è un uomo molto buono che gira il mondo aiutando la gente a sopravvivere contro i numerosi banditi che imperversano. Mentre protegge gli altri, Vash cerca Knife, un assassino, per fermare la sua sete di sangue.. Tuttavia Knife è pronta con il suo gruppo degli assassini, la Gung-Ho-Guns e il loro capo Legato.

Questo è Trigun, ma non dimentichiamoci di altri personaggi  importanti come Rem, la donna che ha insegnato Vash il senso della vita. Inoltre Wolfwood il predicatore dalla pistola facile che segue amichevolemente Vash e lo aiuta a proteggere gli innocenti a tutti i costi. Questa serie comincia quasi come un comedy puro con una poca azione, ma si evolve ben presto in una serie violenta on the road pur mantenendo una certa dose di demenzialità.